一年前，在第七届易贸生物产业大会暨易贸生物产业展览（EBC）现场，主编崔雯雯博士对新合生物的联合创始人&CEO王弈博士进行了首次专访。在对谈中， 王弈博士分享了她的创业初衷与创业经验、对肿瘤疫苗的理解、新合生物的战略布局以及核心的技术平台。
最近，随着新合生物的首条肿瘤疫苗管线（XH101注射液）获得IND受理，崔雯雯博士再次邀请王弈博士进行了深度访谈，详细探讨了肿瘤疫苗研发的“前世今生”。
全球首创公共新抗原靶点，剑锋何以锚定胃癌？
Q：新合生物XH101注射液能成为国内首个获IND受理的肿瘤新抗原疫苗，是由哪些关键技术/因素促成的？
A：首先，是我们的新抗原预测平台。这些年，不论是在算法的精度上还是国内患者样本数据的采集上，我们一直在持续积累。正是基于大量的样本数据与精准的预测模型，才得以找到这个全新的胃癌靶点，这也是全球范围内的首创靶点。
其次，是基于算法的mRNA序列优化。从2019年，我们就开始研究基于算法辅助的mRNA序列优化，现在已将优化算法覆盖到了mRNA的5’UTR、编码区、3’UTR的设计过程中，相较初始序列，优化后的mRNA分子表达效率得到显著提升，整个药物的有效性也自然得到提高。
第三，是新合早期对CMC的投入。我们花了非常多的时间去夯实底层技术，打磨工艺。CMC是基础，是保证药物安全性的一道重要防线，虽然我们不能在早期就把CMC做到完美，但还是希望尽可能把控好每一道安全屏障。
第四，取决于团队对肿瘤疫苗的聚焦。过去几年，mRNA领域的很多企业都把重心放在预防性疫苗上，我们始终把主要资源投入到肿瘤疫苗这个方向，正是因为聚焦才加速了我们产品的研发进程。
Q：“XH101注射液是新合生物在全球首创的靶向胃癌公共新抗原的治疗性mRNA肿瘤疫苗”，这里有两个关键词，一个是适用症——“胃癌”（非常见mRNA肿瘤管线，如黑色素瘤/前列腺癌等）；一个是“公共新抗原”。为什么会选择胃癌这样有挑战的复杂大癌种？
A：选择胃癌的主要原因，一是胃癌是相对比较大的癌种，对公共新抗原疫苗而言，需要考虑其整体的覆盖人群比例；二是胃癌目前的标准线治疗基本已处于二三线，相对比较适合肿瘤新抗原疫苗的治疗；三是胃癌是亚洲人尤其是中国人非常高发的癌种，而其他国家的胃癌发病率相对较低，可能许多胃癌患者在早线时并没有得到最佳治疗。因此，我们希望通过肿瘤疫苗为患者提供更多治疗选择。
不止于个性化定制，mRNA肿瘤疫苗也可“按方抓药”
Q：您提到攻克胃癌的困难之一就是它的异质性，那么XH101注射液选择的公共新抗原如何应对胃癌的异质性问题呢？
A：解决肿瘤异质性和逃逸的问题，是很多其他肿瘤治疗药物形式都会面临的重大挑战。疫苗最大的优势是可实现抗原串联。我们在筛选胃癌新抗原时，其实已筛选到几十个不同的新抗原，可以对肿瘤和人群都有很好的覆盖。现阶段，XH101只是其中我们筛选的第一批免疫原性好、人群覆盖率高的抗原，后续我们还有更多的胃癌新抗原也在持续地做对应的开发。
未来依靠这些新抗原可能会分为两个不同的治疗路线。第一条路线，类似于中药的“因人而异”，将每个抗原制成单独的mRNA分子，根据患者基因检测结果，挑选适配的抗原mRNA分子，组合后回输给患者；第二条路线，如同、在做的，就是把有一定覆盖率的抗原串联在一起，如果患者能够检测出其中一个适配，就能够直接进行回输。
这两种策略我们都在积极推进，不管是和监管机构还是和临床专家（KOL）也都在保持沟通。不过公共新抗原作为一种全新的治疗方案，确实存在一些挑战与不确定性，需要企业、监管、临床等共同努力，最后患者能否受益才是这款产品能不能推进的决定因素。
Q：在技术细节上，的mRNA-4157上串联有34个抗原，抗原串联是越多越好吗？公共和个性化肿瘤疫苗在抗原串联上有哪些区别？
A：肯定不是越多越好。这里有一个需要平衡的点，当我们回输太多新抗原给患者时，患者免疫系统对每一条新抗原的反应会受影响，其免疫反应强度也可能会被影响，所以大家在研发个性化或者公共新抗原疫苗的时候，都希望引导免疫系统聚焦在优质新抗原上。
抗原串联的选择策略也是公共化和个性化肿瘤疫苗之间比较大的区别。
对于个性化新抗原，大部分患者，但凡不是突变量特别小的肿瘤，都能筛选出比较多优质的新抗原。个性化新抗原疫苗是把这些免疫原性高的新抗原回输给患者，去特异性激活其免疫系统反应，以达到较好的肿瘤治疗和控制效果。
但对于公共新抗原，在逻辑上会有所区别，因为每个人的肿瘤都千奇百怪，一致性很差，要想找到既可以覆盖一定人群，又真正有效的抗原其实非常少。所以在公共疫苗的选择上更倾向患者人群覆盖广、肿瘤覆盖率高的新抗原。
公共新抗原与个性化新抗原，相辅相成，双管齐下
Q：个性化肿瘤疫苗和公共肿瘤疫苗的具体区别是怎样的？怎么看待两者的临床关系？
A：两者的应用场景有所不同，各有利弊，相辅相成。
个性化肿瘤疫苗，依托于它的定制性，可以很好的解决肿瘤异质性、肿瘤覆盖率等问题。在应用场景上，个性化疫苗不论是对术后防复发、防转移还是对存在荷瘤患者的治疗上，均有较大的应用空间。当然，个性化疫苗现在面临的主要挑战来自于制备周期，在这个周期中患者的治疗存在不确定性。因此，在个性化肿瘤疫苗方面，如何对工艺和流程进行持续优化，缩短整个制备周期，将是接下来面临的比较大的挑战。
公共肿瘤疫苗，最大的优势在于它是一个“货架型”产品，不需要等待疫苗的整个制备周期，成本可控，未来可能会是个性化肿瘤疫苗制备期间很好的桥接方案。具体来说，就是将公共肿瘤疫苗与PD-1或一些细胞因子联用，预先激发一部分T细胞，使免疫系统对肿瘤有初步控制，为个性化疫苗奠定免疫基础，后续再通过个性化肿瘤疫苗对肿瘤进行全面覆盖。
Q：公共肿瘤新抗原与个性化肿瘤新抗原在抗原筛选难度方面差别大吗？
A：个性化肿瘤新抗原，因为是私人订制，且由于制备时间的关系是无法充分在体外对抗原进行实验验证的，因此对预测算法的精确度要求非常高。
相对而言，公共新抗原覆盖人群和癌种比较广，如果发现有适配就可以直接使用，它的筛选优势是有充足的验证时间。算法筛选获得的抗原，可以通过体外实验，如患者对应的T细胞激活、HLA抗原提呈等多方面去验证筛选出有效的抗原，以实现较好的肿瘤杀伤效果。但在样本的可及性、样本的代表性以及验证方法等方面存在一定的挑战。
对于XH101来说，我们确实做了非常多有效性的验证工作，保证它激发出来的T细胞能对肿瘤有非常好的杀伤作用。
深化生物过程理解，AI助力产业变革
Q：我们看到和等公司通过自建或收购等方式，也在大力推动AI驱动的药物研发，您能总结一下新合生物算法平台的优势吗？
A：我认为保证疫苗疗效有两个方面：一方面，要想激发免疫系统精准识别靶点，实现杀伤，靶点的准确性永远是最重要的事情之一；另一方面，疫苗自身的有效性，即疫苗能否激发出足够强且对的免疫反应，这里不止是足够的抗原特异性，还要考量激发免疫反应的类型，体液免疫还是细胞免疫，CD4+与CD8+的比例，以及能否产生保证后续治疗的免疫记忆性细胞，这些都会对疫苗的疗效造成影响。
基于以上两个方面来回答这个问题。第一，我们的AI算法平台可以运用到靶点发现上，尤其是T细胞的抗原发现方面，我们自研算法在HLA亲和力预测以及免疫原性的预测上的优势也保证了产品的有效性和安全性；第二，我们的算法平台能够根据蛋白表达需求辅助mRNA序列优化与递送系统筛选，尽量让药物在体内发挥最大功效。
概括而言，新合算法平台的总体优势，一是我们持续布局，新合已搭建了一些组学平台去支持相对标准化数据的产生，进而支持算法的早期开发；二是干湿实验的结合，我们认为这个领域的算法需要通过干湿结合的方式来进行，算法产生的结果需要做对应的实验验证，然后反馈给算法做优化迭代；三是团队对生物过程的理解，帮助算法指出一条相对明确的道路，这样不管是数据的有效性还是算法的天花板都会有更好的提升。
冷静对待“一针消瘤”，细分患者疗法联用
Q：mRNA肿瘤疫苗行业发展的推动力与制约因素分别是什么？
A：推动力主要有三方面：
第一，从宏观来看，永远的、最大的推动力还是在患者的临床需求，因为患者端有需要，所以我们才可以联手临床端全力投入产品的研究。
第二，技术在逐渐成熟。经过新冠期间的积累，大家对mRNA设计、工艺、递送等各方面的探索也比较多，现在的技术虽说不是非常完美，但已经足够支持一些药物的开发，所以当下是一个比较好的时间点。
第三，取决于与监管方面的支持。CDE去年发布了《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，给出了非常专业的指导意见，也给创新型肿瘤疫苗研发企业提供了一剂强心针。
制约因素，我觉得主要是大家要对肿瘤疫苗有正确的认识，要做到肿瘤疫苗与患者疾病需求间的适配。并不是所有肿瘤患者或者肿瘤类型都适合肿瘤疫苗的治疗，也不能说肿瘤疫苗可以做到“一针消瘤”，还是要有基于临床指征和的合理判断与认知。选择对的患者，真正需要这一类治疗的患者，进行临床的应用，才能让大家看到真正的疗效，相信肿瘤疫苗存在的意义。否则，如果选择肿瘤机制不适配的患者进行肿瘤疫苗的治疗，使大家因为看不到好的效果而对肿瘤疫苗大方向存疑，我个人认为这是非常不可取的。
Q：您怎么看肿瘤治疗上的药物联用策略？
A：我个人认为联用会是未来一个大趋势。正如前面所说，肿瘤免疫要解决的三大块问题：提供T细胞、进入肿瘤内部、解决肿瘤微环境。初步来讲大家主要都是通过PD-1/PD-L1和一些药物的联用，去解决肿瘤微环境等方面的问题。接下来，随着每一个大类里面药物的逐渐丰富，更多地可能是通过精准分类患者，即针对患者及其自身的或者体征进行筛选，明确是哪些问题导致该患者肿瘤免疫效果不佳，进而针对性地给药，达到真正的精准治疗。
现在我们其实在临床试验中也与临床专家们在做一些早期的转化研究，希望能够更好的去划分或者定位到一些更适合治疗的患者群体，给予更合适的治疗方案。
开放合作锦上添花，多条管线蓄势待发
Q：从官网上了解到，新合生物拥有多样而扎实的产学研合作生态，您对下一步的合作期待是怎样的？会考虑联合大型成熟药企吗？
A：新合对于联合或者合作一直抱着非常开放的态度。我们一直遵循的理念就是，新的领域需要被探索、被实验、被验证、被提升的东西非常的多，很难依靠独立一家去全面实现。如果我们想更好的提升药物的治疗效果，最好的方式就是联合业内有经验也同样具有热情的合作伙伴，共同推进技术和管线开发。
新合生物目前的合作分成几个大的方向。一是在早期组学方面，我们希望能够持续性的收集更多、更标准化的数据支持算法的开发；二是我们也在考虑拓展mRNA技术的边界，使mRNA在疫苗之外更多的领域发挥作用；第三是mRNA疫苗与其他药物的联用，我们想通过合作的形式共同探索mRNA疫苗和哪些机制的药物联用能得到更好的协同作用。
目前来看，新合的优势是在早期研发上，不论是mRNA技术本身，还是在肿瘤疫苗新管线上的探索都具有独特优势。而大型企业不管是成熟的注册、临床资源、CMC的把控以及后期的销售、商业化都是他们比较强的地方。术业有专攻，未来我们希望能够发挥各自优势进行资源整合，快速推动行业发展。
Q：通常来说，AI生信技术平台的数据库需要经年累月的积累，肿瘤疫苗的研发同样需要技术在时间轴上的沉淀。作为一个与老牌龙头企业相比还十分年轻的攀登者，您对企业的未来发展有何展望？未来在肿瘤治疗领域还有哪些布局？
A：公共新抗原方面，除了XH101这个品类之外，我们也筛选了一系列覆盖不同肿瘤的新抗原靶点，希望通过不同的策略，能够生产出覆盖率更好的产品，让更多的肿瘤患者受益，尽可能填补临床需求的空白。
同时，个性化疫苗也是我们非常看好的方向。目前，我们在北京大学肿瘤医院、解放军总医院和北京协和医院开展的IIT试验中，也看到了非常好的安全耐受性及治疗效果。今年我们也开展了个性化肿瘤疫苗和PD-1的联合试验，希望帮助PD-1耐受或者PD-1不响应的肿瘤患者重新从肿瘤免疫治疗中获益，后续也有相关的IND申报计划。
未来，我们还会持续通过内部研发或外部合作的方式探索新的可以提升疫苗整体有效性的方法，新合生物希望集各家所长，拓宽mRNA边界，推动技术变革，满足临床需求！
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